İstanbul siluetinin olmazsa olmazlarından Yeni Camii'nin temeli Sultan III. Murad'ın eşi Safiye Sultan'ın emriyle 1597 yılında atıldı. Mimarlığını Mimar Sinan'ın öğrencilerin Davud Ağa'nın yaptığı caminin inşaat alanı deniz seviyesinde ve dolma bir arazi olması nedeniyle temel çukurlarında su çıkmaya başlayınca gece gündüz demeden tulumbalarla bu su boşaltılmaya başlandı.
Mimar Sinan'ın Büyükçekmece köprüsünde yaptığı çalışmayı ilham alan Davud Ağa, büyük kazıklar çaktırdı, bunların başlarını kurşun kuşaklarla birleştirdi ve binanın temel taşlarını bu tabanlara oturttu. Caminin bir çok büyük depreme karşı yıllara meydan okumasının sebebi de budur.
İstanbul'da 1598 yılında meydana gelen bir veba salgınında Mimar Davud Ağa'nın vefat etti ve camiin mimarlığına Dalgıç Mehmed Çavuş getirildi. 1603 yılında III. Mehmed ve arkasından da Safiye Sultan'ın ölümü üzerine ilk pencere taklarına kadar yükselen caminin inşaatı yarım kaldı.
1660 yılında meydana gelen yangında cami de hasar gördü. Bu sırada İstanbul halkına yardım için yangın yerlerini gezen ve o sıralarda bir cami yaptırmayı düşünen Sultan IV. Mehmed'in validesi Turhan Sultan, bu camiin yarım bırakılmış duvarlarına rastladı.
Turhan Sultan, bu abideyi kurtarmak düşüncesiyle 1660 yılında caminin yeniden inşasını başlattı ve cami 1663'te tamamlanıp devlet erkânının hazır bulunduğu topluluğun önünde düzenlenen merasim töreniyle ibadete açıldı.